Menu

Научный календарь, Апрель 2021 г.

Терапия ИБС с помощью ДАТТ

Что часто ограничивает терапию клопидогрелем, оказывая влияние на ответ на препарат?

Полиморфизм клопидогреля

Полиморфизм ацетилсалициловой кислоты

Полиморфизм цитохрома CYP2C19

Congratulations!

That's the correct answer!

Sorry! That´s not completely correct!

Please try again

Sorry! That's not the correct answer!

Please try again

Notice

Please select at least one answer

Научное обоснование

Тромбоциты играют важную и первостепенную роль в свертывании крови. При повреждении кровеносного сосуда тромбоциты прилипают к месту повреждения стенки сосуда («адгезия тромбоцитов») и слипаются между собой («агрегация тромбоцитов») для предотвращения дальнейшей кровопотери. Более того, тромбоциты высвобождают вещества, стимулирующие свертывание крови, что способствует формированию сгустка («вторичный гемостаз»). Тромбоциты также играют важную роль в развитии тромботических осложнений в артериях и венах.

Нежелательная активация тромбоцитов может быть вызвана повреждением сосуда в связи с чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) или возникает спонтанно при отрыве бляшки, вызывая каскад сигнальных событий, что приводит в конечном итоге к развитию серьезных осложнений, в том числе инфаркта миокарда. Двойная антитромботическая терапия (ДАТТ) с применением клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты (АСК) нацелена на предотвращение артериотромботических явлений у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), которым проводится ЧКВ. [1-7]

Превосходство ДАТТ над монотерапией АСК в плане снижения количества нежелательных явлений при краткосрочной и долгосрочной терапии ИБС было подтверждено в ходе нескольких клинических исследований. [5–9] Однако у некоторых пациентов реактивность тромбоцитов снижается в недостаточной степени, несмотря на терапию рекомендованными в настоящее время дозами препарата, и поэтому риск тромбоза остается повышенным. [10]

Клопидогрель представляет собой фармакологическую субстанцию, которую необходимо конвертировать в активное вещество (метаболит), чтобы она стала эффективной. Ферментами, ответственными за конвертацию, являются цитохромы P450 (CYP450). Активный метаболит формируется, в первую очередь, с помощью цитохрома CYP2C19, но с участием нескольких других ферментов-цитохромов, в том числе CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит необратимо и селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) со своим рецептором P2Y12. Последующая АДФ-опосредованная активация комплекса гликопротеина (ГП) IIb / IIIa таким образом также ингибируется, что затем приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. Кроме того, агрегация тромбоцитов, запущенная другими агонистами, также ингибируется путем противодействия амплификации АДФ-опосредованной активации тромбоцитов. Поскольку формирование активного метаболита зависит от ферментов CYP450, генетический полиморфизм или ингибирование фермента другими препаратами может оказывать прямое влияние на эффективность препарата. Полиморфизм, преимущественно со стороны CYP2C19, является причиной снижения функции и, в связи с этим, снижения или отсутствия метаболизма (медленный метаболизатор). Рекомендованной начальной дозы и суточной поддерживающей дозы (в сочетании с аспирином) может быть недостаточно в случае медленного метаболизатора, поэтому необходимы более высокие дозы для поддержания ингибирования тромбоцитов на достаточном уровне и снижения частоты отсутствия ответа на лечение. [10, 11]

АСК — препарат из группы кислотных нестероидных противовоспалительных препаратов, обладающий свойствами анальгетика, антипиретика и противовоспалительного средства. Механизм действия этих препаратов основан на необратимом ингибировании ферментов циклооксигеназы, принимающих участие в синтезе простагландина и затем тромбоксана A2 (TXA2) в тромбоцитах. TXA2 представляет собой вещество со свойствами физиологического стимулятора агрегации, но также играет роль в возникновении патологических артериотромботических осложнений. Систематически применяемые дозы АСК в интервале 20–325 мг приводят к ингибированию активности ферментов на 30–95%. Эффект ингибирования может сохраняться до 10 дней с убыванием после прекращения приема препарата. [12]

Несмотря на хорошо документированные антитромботические эффекты аспирина, у значительной доли пациентов, получающих аспирин, развивается (рецидивирует) сердечнососудистое явление. Это наблюдение привело к возникновению термина «резистентность к аспирину». [13]

Необходимо различать клиническую (развитие тромботических явлений несмотря на терапию аспирином), биохимическую (нормальные результаты лабораторных анализов), фармакологическую (продолжающийся синтез TXA2) и функциональную (сохраняется агрегация тромбоцитов на фоне лечения) резистентность к аспирину. [13]

Причины резистентности к аспирину бывают различными и не всегда ясными [14]:

  • «Псевдорезистентность» из-за недостаточного приема, несоблюдения рекомендаций или приема в сниженной дозе
  • Нарушение всасывания, ускоренный оборот тромбоцитов или альтернативные пути синтеза тромбоксана
  • Взаимодействие с другими препаратами, например с ибупрофеном
  • Альтернативный путь активации тромбоцитов через АДФ и коллаген
  • Снижение чувствительности тромбоцитов к аспирину при долгосрочной терапии
  • Генетический полиморфизм
  • Основное заболевание
  • Образ жизни

У некоторых пациентов обычная терапия ингибирует агрегацию тромбоцитов в недостаточной степени. Это может иметь серьезные последствия для пациентов, поэтому надежный метод контроля ингибирования агрегации тромбоцитов исключительно важен.

Литература

[1]  Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation- dependent thrombosis. Front Biosci 2006; 11: 59–80.

[2] Gurbel PA et al. Platelet activation in myocardial ischemic syndromes. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2: 535–545.

[3] Jackson SP, Nesbitt WS, Kulkarni S. Signalling events underlying thrombus formation. J Thromb Haemost 2003; 1: 1602–1612.

[4] Patrono C et al. Platelet-active drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 39S–63S.

[5] Yusuf S et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New Engl J Med 2001; 345: 494–502.

[6] Mehta SR et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) trial investigators. Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–533.

[7] Steinhubl SR et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2411–2420.

[8] Marco Valgimigli, Héctor Bueno, Robert A Byrne, Jean-Philippe Collet, Francesco Costa, Anders Jeppsson, Peter Jüni, Adnan Kastrati, Philippe Kolh, Laura Mauri, Gilles Montalescot, Franz-Josef Neumann, Mate Petricevic, Marco Roffi, Philippe Gabriel Steg, Stephan Windecker, Jose Luis Zamorano, Glenn N Levine, ESC Scientific Document Group, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), European Heart Journal, Volume 39, Issue 3, 14 January 2018, Pages 213–260.

[9] Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Jüni P, Lambrinou E, Lewis BS, Mehilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FH, Sibbing D, Siontis GCM; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020 Aug 29: ehaa575. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575. Epub ahead of print.

[10] Gurbel PA, Tantry US. Aspirin and Clopidogrel Resistance: Consideration and Management. J Interven Cardiol 2006; 19: 439–448.

[11] Clopidogrel – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/EMEA/H/C/000975 - IB/0074. First published: 26.10.2009. Last updated: 02.02.2021.

[12] Aspirin® Direkt – Product Information. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency.

[13] Gremmel T, Steiner-Böker S, Kopp CW. Aspirinresistenz – Klinische Relevanz eines komplexen Phänomens. Zeitschrift für Gefäßmedizin 2008; 5 (1), 6-10.

[14] Adriana Méndez RH, Huber AR. Aspirinresistenz - ein komplexes, aber ernstzunehmendes Phänomen. Schweiz Med Forum 2006; 6: 898–904.

Copyright © Sysmex Europe GmbH. All rights reserved.
Настройте параметры cookie-файлов

Мы используем куки (cookies, куки-файлы) для того, чтобы обеспечить Вам оптимальное использование нашего веб-сайта и улучшить нашу коммуникацию с Вами. Мы принимаем во внимание Ваш выбор и используем только те данные, на которые Вы выдали нам Ваше согласие.

* может привести к ограничениям в отношении содержания сайта и эффекта его использования
Подробнее о cookie-файлах
Необходимые куки
Эти куки помогают пользоваться нашим веб-сайтом за счет того, что они обеспечивают такие базовые функции как навигацию по сайту и доступ к безопасным разделам нашего сайта. Наш веб-сайт не может работать надлежащим образом без этих куки.
Куки для статистики
Эти куки помогают нам понять, как пользователи взаимодействуют с нашим веб-сайтом, за счет сбора информации на анонимной основе. Благодаря этой информации мы в состоянии непрерывно совершенствовать предлагаемые нами продукты и услуги.
Маркетинговые куки
Они используются для того, чтобы следовать за посетителями на веб-сайтах. Цель заключается в том, чтобы показывать рекламные объявления, которые относятся к кругу интересов и привлекают внимание отдельных пользователей, представляя за счет этого ценность для издателей и третьих сторон, занимающихся рекламной деятельностью.