Menu

Научный календарь Cентябрь 2019

Последнее поколение препаратов для лечения гемофилии А — эмицизумаб

Какой тип анализа — единственный, подходящий для определения концентрации эмицизумаба в настоящее время?

Одностадийный метод определения фактора VIII на основе АЧТВ

Хромогенный метод определения фактора VIII с факторами свертывания человеческого происхождения, например, BIOPHEN™ Factor VIII:C

Хромогенный метод определения фактора VIII с факторами свертывания бычьего происхождения, например, хромогенный метод SIEMENS Factor VIII

Congratulations!

That's the correct answer!

Sorry! That´s not completely correct!

Please try again

Sorry! That's not the correct answer!

Please try again

Notice

Please select at least one answer

Научные основы

Гемофилия А (ГА) — врожденное нарушение, сопровождающееся склонностью к кровотечениям и обусловленное недостаточностью или полным отсутствием фактора свертывания VIII (FVIII). На это нарушение, сцепленное с Х-хромосомой, приходится большинство случаев врожденной недостаточности факторов свертывания, и его частота составляет приблизительно один случай на 5000 рожденных мальчиков; расовой предрасположенности не выявлено. [1] ГА подразделяют на 3 класса на основании концентрации остаточного эндогенного фактора VIII (табл. 1).

Таблица 1. Классификация гемофилии [2]

Классификация

Активность фактора

Склонность к кровотечениям

Тяжелая

< 1 % от нормы

(< 0,01 МЕ/мл)

Спонтанные кровоизлияния в суставы, мышцы или желудочно-кишечные кровотечения

Умеренная

От ≥ 1 до 5 % от нормы

(от ≥ 0,01 до 0,05 МЕ/мл)

Редкие спонтанные кровоизлияния в суставы, в основном после травмы

Легкая

От ≥ 5 до 40% от нормы

(от ≥ 0,05 до 0,40 МЕ/мл)

Кровотечение после травмы или хирургического вмешательства, редко — склонность к кровотечениям в повседневной жизни

Хотя фенотип кровотечений может быть довольно неоднородным даже у больных тяжелой гемофилией, эта классификация отражает тяжесть клинических симптомов, при этом спонтанные кровоизлияния в суставы и мышцы встречаются в основном только при тяжелой гемофилии. [3]

Лечение больных ГА изменилось и усовершенствовалось на протяжении десятилетий. В последние годы предпочтительным средством считались концентраты (рекомбинантного) FVIII; теперь, с появлением эмицизумаба, возникло новое поколение препаратов для лечения ГА.

Эмицизумаб представляет собой гуманизированное, модифицированное, моноклональное антитело — иммуноглобулин G4 (IgG4) с биспецифической структурой. Оно частично заменяет функцию кофактора активированного фактора VIII (FVIIIa) за счет связывания активированного фактора IX (FIXa) и фактора X (FX) для восстановления эффективного гемостаза у больных ГА. Этот препарат показан для плановой профилактики, чтобы предотвратить или уменьшить частоту эпизодов кровотечения у взрослых и детей любого возраста (новорожденных и старше) с ингибиторами FVIII и без. Препарат не имеет структурного сходства или гомологии последовательности с FVIII, поэтому не вызывает и не усиливает выработку прямых ингибиторов FVIII. [4, 5]

Применение эмицизумаба в клинической практике

После начальной терапии раз в неделю на протяжении 4 недель режим лечения можно изменить на поддерживающий раз в 2–4 недели. [4] Хотя эмицизумаб значительно снижает частоту кровотечений, эпизоды кровотечений по-прежнему возможны при определенных состояниях, что может потребовать дополнительных мер для нормализации гемостаза при помощи препаратов обходного действия, таких как концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК, FEIBA®, Shire, Дублин, Ирландия), рекомбинантный FVIIa (rFVIIa, Новосевен®, Novo Nordisk, Багсвэрд, Дания), или заместительной терапии концентратами (рекомбинантного) FVIII. Известна связь между комбинированной терапией эмицизумабом с КАПК и тромботической микроангиопатией (ТМА), венозным тромбозом и некрозом кожи. [6] Сравнимых побочных явлений при совместном применении эмицизумаба и концентратов rFVIIa или FVIII до настоящего времени не наблюдалось. Однако механизм, вызывающий ТМА и некроз кожи, неясен, и параллельное лечение препаратами обходного действия следует проводить с осторожностью, либо, предпочтительнее, отменить их за 24 ч до начала лечения эмицизумабом. [7]

Выработка антител к лекарственным препаратам (атЛП) — распространенное явление (например, при применении моноклональных антител), способное изменить фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД), а также повлиять как на эффективность лекарства, так и на безопасность пациента. Во время определенных клинических исследований (например, HAVEN 1-4), как и при первом повседневном применении, описано несколько случаев выработки атЛП у пациентов. Несмотря на то, что большинство атЛП присутствовало временно, небольшое их количество классифицировано как имеющие нейтрализующий потенциал, ведущий к отмене лечения из-за потери эффективности. [8]

Регулярное наблюдение больных ГА во время лечения эмицизумабом не требуется. [4] Однако время полувыведения этого препарата длительное, поэтому в течение шести месяцев после его отмены следует соблюдать рекомендации по лечению, описанные в руководствах. [4] При этом могут потребоваться дополнительные лабораторные анализы на препарат после прекращения его применения.

Применение эмицизумаба и лабораторная практика

К лабораторному определению активности препарата предъявляются сложные требования. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или активированное время свертывания (АСВ) получаются короче в присутствии эмицизумаба, который не требует активации тромбином. Одностадийный метод определения FVIII на основе АЧТВ дает нормальные или сильно повышенные результаты у больных ГА, получающих эмицизумаб. [4, 9] Однако эту проблему можно преодолеть, откалибровав метод с помощью имеющегося в продаже калибратора эмицизумаба в коагулометрическом методе с модифицированным FVIII. [10]

В качестве подходящей альтернативы методам на основе АЧТВ можно использовать хромогенные или иммунологические методы определения единичного фактора, чтобы отслеживать показатели свертывания во время лечения. Хромогенные методы определения FVIII производятся на основе человеческих или бычьих белков свертывания. Однако оба типа по-разному реагируют на эмицизумаб.

Так как хромогенные методы определения FVIII с человеческими факторами свертывания, такие как BIOPHEN™ Factor VIII:C (HYPHEN BioMed (компания Sysmex Group), Нёвиль-сюр-Уаз, Франция), реагируют на эмицизумаб, в настоящее время такой тип методов — единственный, который можно использовать для определения концентрации эмицизумаба. Однако результаты необходимо интерпретировать внимательно в связи с возможностью переоценки клинического гемостатического потенциала препарата этим методом, особенно при измерении активности эндогенного или введенного путем инфузии FVIII в присутствии эмицизумаба. [4, 11]

С другой стороны, хромогенные методы с бычьими факторами свертывания, например, хромогенный метод определения FVIII SIEMENS (SIEMENS Healthineers, Эрланген, Германия), не реагируют на эмицизумаб и подходят для анализа активности эндогенного или введенного путем инфузии FVIII в случае комбинированной терапии концентратами FVIII. [4, 12] Так как эмицизумаб остается активным в присутствии ингибиторов FVIII и дает ложноотрицательные результаты в коагулометрических методах Бетезды, хромогенные методы определения FVIII на основе бычьих белков также можно использовать для пациентов с ингибиторами FVIII. [4] В качестве альтернативы можно использовать модифицированный метод BIOPHEN™ FVIII:C, в котором человеческий FX заменен бычьим FX. [13]

В настоящее время в продаже нет наборов для определения атЛП к эмицизумабу. Тем не менее, помимо анализа концентрации эмицизумаба с помощью хромогенных методов определения FVIII с факторами свертывания человеческого происхождения, о присутствии атЛП можно судить по результатам методов на основе АЧТВ и/или одностадийного определения АЧТВ. При оценке описанной потери эффективности из-за атЛП удлиненное АЧТВ при определении традиционным методом и/или низкая активность FVIII в коагулометрическом методе у пациента, получающего эмицизумаб, указывают на наличие нейтрализующих атЛП к эмицизумабу. [9]

В таблице 2 кратко представлены доступные методы диагностики ГА и возможность их применения для больных ГА, получающих лечение эмицизумабом. В таблице 3 кратко описано влияние эмицизумаба на результаты других методов.

Таблица 2. Применимость методов диагностики гемофилии А для пациентов, получающих эмицизумаб [4, 10]

Метод

Рекомендуемое применение для пациентов, получающих эмицизумаб

АЧТВ

  • Оценка атЛП у пациентов, получающих лечение, без видимого ответа на лечение

Одностадийный метод определения FVIII на основе АЧТВ

  • Оценка атЛП у пациентов, получающих лечение, без видимого ответа на лечение

Методы Бетезды на основе АЧТВ

  • Неприменимо для пациентов, получающих эмицизумаб

Активированное время свертывания (АВС)

  • Неприменимо для пациентов, получающих эмицизумаб

Хромогенный метод определения FVIII, бычьего происхождения

  • Неприменимо для наблюдения за эффективностью лечения
  • Модифицированный метод Бетезды может использоваться для оценки наличия атЛП

Хромогенный метод определения FVIII, человеческого происхождения

  • Может использоваться в сочетании с соответствующим калибратором
  • Переоценивает гемостатический потенциал при калибровке стандартной человеческой плазмой

Иммунологические методы определения FVIII

  • Подходят для оценки концентрации препарата в плазме пациента

Таблица 3. Влияние эмицизумаба на другие методы [10, 11]

Метод

Влияние на результаты

Фибриноген (метод Клаусса)

-

Тромбиновое время

-

Одностадийный метод определения фактора IX на основе АЧТВ

↑↑

Хромогенный метод определения фактора IX

-

Одностадийный метод определения фактора XI на основе АЧТВ

↑↑

Одностадийный метод определения фактора XII на основе АЧТВ

↑↑

Метод определения белка С (коагулометрический)

↓↓

Хромогенный метод определения белка С

-

Метод определения белка S (коагулометрический)

Метод определения антигена свободного белка S

-

Методы с разведенным ядом гадюки Рассела

-

Протромбиновое время

-

Одностадийный метод определения фактора II на основе ПВ

-

Одностадийный метод определения фактора V на основе ПВ

-

Одностадийный метод определения фактора VII на основе ПВ

-

Одностадийный метод определения фактора Х на основе ПВ

-

Хромогенные методы определения FXIII

-

Методы определения активности антифактора Ха

-

Методы определения антитромбина

-

Методы определения активности плазминогена и антигена

-

Анализ на D-димер

-

Методы определения фактора фон Виллебранда и антигена

-

↑↑        Сильное завышение

↑            Завышение

 -             Не влияет

↓            Занижение

↓↓        Сильное занижение

Литература

[1]    Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias – from royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001; 344(5):1773–1779.
[2]    White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J. Definitions in Hemophilia. Recommendations of the Scientific Subcommittee on FVIII and Factor IX of the SSC of ISTH. Thromb Haemost 2001; 0:560.
[3]    Coppola et al. Treatment of hemophilia: a review of current advances and ongoing issues. Journal of Blood Medicine, 2010; 1:183-195.
[4]    Hemlibra® – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/162298/2019. First published: 01.03.2018. Last updated: 05.06.2019.
[5]    Hemophilia.org, MASAC Recommendation on the Use and Management of Emicizumab-kxwh (Hemlibra®) for Hemophilia A with and without Inhibitors. December 7, 2018.
[6]    Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017; 377:809‐818.
[7]    Collins et al. Treatment of bleeding episodes in haemophilia A complicated by a factor VIII inhibitor in patients receiving Emicizumab. Interim guidance from UKHCDO Inhibitor Working Party and Executive Committee. Haemophilia. 2018; 24:344-347.
[8]    Paz-Priel et al. Immunogenicity of Emicizumab in People with Hemophilia A (PwHA): Results from the HAVEN 1-4 Studies. Blood 2018; 132:633.
[9]    Hemophilia.org, MASAC Safety Information Update on Emicizumab (HEMLIBRA®). April 24, 2018.
[10]    Shinohara et al. Evaluation of Emicizumab Calibrator and Controls with a Modified One-stage FVIII Assay on an Automated Coagulation Analyzer. Poster PB1305 presented at the ISTH congress 2019.
[11]    Adamkewicz et al. Effects and Interferences of Emicizumab, a Humanised Bispecific Antibody Mimicking Activated Factor VIII Cofactor Function, on Coagulation Assays. Thromb Haemost 2019; 119:1084-1093.
[12]    Hemophilia.org, MASAC Update on the Approval and Availability of the New Treatment: Emicizumab (Hemlibra®), for Persons with Hemophilia A with Inhibitors to Factor VIII: Interim Guidance on Acute Bleed Management and Use of Laboratory Assays. November 24, 2017.
[13]    Amiral J et al. FVIII and Variant Chromogenic Assays for Measuring Emicizumab and FVIII Inhibitor Antibodies in Human Plasma. Poster PB0228 presented at the ISTH congress 2019.

Copyright © Sysmex Europe GmbH. All rights reserved.
Настройте параметры cookie-файлов

Мы используем куки (cookies, куки-файлы) для того, чтобы обеспечить Вам оптимальное использование нашего веб-сайта и улучшить нашу коммуникацию с Вами. Мы принимаем во внимание Ваш выбор и используем только те данные, на которые Вы выдали нам Ваше согласие.

* может привести к ограничениям в отношении содержания сайта и эффекта его использования
Подробнее о cookie-файлах
Необходимые куки
Эти куки помогают пользоваться нашим веб-сайтом за счет того, что они обеспечивают такие базовые функции как навигацию по сайту и доступ к безопасным разделам нашего сайта. Наш веб-сайт не может работать надлежащим образом без этих куки.
Куки для статистики
Эти куки помогают нам понять, как пользователи взаимодействуют с нашим веб-сайтом, за счет сбора информации на анонимной основе. Благодаря этой информации мы в состоянии непрерывно совершенствовать предлагаемые нами продукты и услуги.
Маркетинговые куки
Они используются для того, чтобы следовать за посетителями на веб-сайтах. Цель заключается в том, чтобы показывать рекламные объявления, которые относятся к кругу интересов и привлекают внимание отдельных пользователей, представляя за счет этого ценность для издателей и третьих сторон, занимающихся рекламной деятельностью.